¿Qué es la fibrosis hepática?

¿Qué es la fibrosis hepática?

La fibrosis hepática es el proceso de cicatrización que representa la respuesta del hígado a una lesión. De la misma manera que la piel y otros órganos curan las heridas mediante la deposición de colágeno y otros componentes de la matriz, el hígado repara las lesiones mediante la deposición de colágeno nuevo. Con el tiempo, este proceso puede resultar en cirrosis del hígado, en la que la organización arquitectónica de las unidades funcionales del hígado se alteran tanto que el flujo sanguíneo a través del hígado y la función del hígado se interrumpen. Una vez que se ha desarrollado la cirrosis, pueden ocurrir las complicaciones graves de la enfermedad hepática, como hipertensión portal, insuficiencia hepática y cáncer de hígado. El riesgo de cáncer de hígado aumenta considerablemente una vez que se desarrolla la cirrosis, y la cirrosis debe considerarse una afección premaligna. La cirrosis y el cáncer de hígado se encuentran ahora entre las diez principales causas de muerte en todo el mundo, y en muchos países desarrollados, la enfermedad hepática es ahora una de las cinco principales causas de muerte en la mediana edad.^1,2

La biología de la fibrosis hepática

Las principales células del hígado que producen matriz son las células estrelladas hepáticas (HSC). Esta población de células residentes existe en un fenotipo en reposo como la principal reserva de vitamina A del cuerpo. Sin embargo, al activarse, se transforman para adoptar un fenotipo de miofibroblasto capaz de secretar colágeno. Este tejido fibroso se puede remodelar a continuación mediante la digestión de la matriz mediante metaloproteinasas de matriz (MMP). A su vez, la digestión de la matriz se controla mediante la inhibición de las MMP por los inhibidores tisulares de las metaloproteinasas de matriz (TIMP), de las cuales TIMP-1 es de gran importancia. La fibrosis hepática, que antes se pensaba que era simplemente la acumulación de tejido cicatricial, ahora se reconoce como un proceso dinámico que puede progresar o retroceder en períodos tan cortos como meses.³

¿Cuáles son las causas de la fibrosis hepática?

Todas las enfermedades hepáticas crónicas (EPC) pueden provocar fibrosis hepática. Durante muchos años, las principales causas de la EPC han sido la hepatitis B viral crónica (HBC) y la enfermedad hepática alcohólica (EHA). Si bien las tasas de alcoholismo y ALD están disminuyendo en muchos países, el consumo peligroso de alcohol entre los jóvenes está dando lugar a tasas alarmantes de ALD en varios países del norte de Europa^.4,5 En las últimas décadas han surgido otras dos enfermedades que han contribuido de manera importante a la carga de EPC. Se reconoce que la hepatitis C crónica (CHC) y la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD) ya han tenido un impacto importante en la incidencia de EPC. El virus de la hepatitis C (VHC) se transmite a través de la sangre y los productos sanguíneos mediante prácticas de inyección inseguras y el uso terapéutico de productos sanguíneos infectados. Se cree que la prevalencia mundial de HCC es de casi 200 millones de personas.^6,7 En el mundo desarrollado con tasas de obesidad en rápido aumento, se considera que la EHGNA representa una causa importante de fibrosis significativa. Aunque parece que solo una minoría de pacientes con NAFLD (tal vez el 20%) desarrollan fibrosis significativa, debido a la gran prevalencia de la población con sobrepeso en riesgo, la NAFLD puede dar lugar a una epidemia de fibrosis hepática^8,9.

Parte del artículo "Biomarcadores de enfermedad hepática: la prueba mejorada de fibrosis hepática" - Publicado en CLI en octubre de 2007

http://www.cli-online.com/

Los autores:

William Rosenberg MD, D. Phil

Catedrático de Hepatología, El grupo del hígado, Universidad de Southampton, Southampton, Reino Unido

Julie Parkes MD

Ciencias de la salud pública y estadísticas médicas, Universidad de Southampton, Southampton, Reino Unido

Marcadores mínimamente invasivos de fibrosis hepática, ¿por qué son necesarios?

El estándar de referencia tradicional para detectar y evaluar la fibrosis hepática ha sido la la biopsia hepática con aguja transabdominal. En este procedimiento, se introduce una aguja hueca en el hígado para extraer 1/50 000 del órgano que se evalúa histológicamente. Debido al pequeño tamaño de la muestra y la distribución irregular de algunas patologías hepáticas, existe un grado significativo de error de muestreo. El procedimiento es doloroso (~ 30% de los casos), peligroso (causa hemorragia en ~ 1 de cada 1.000 casos) e incluso puede causar la muerte (1 de cada 10.000). El examen histológico de la biopsia por parte de los patólogos requiere mucho tiempo y está sujeto a variabilidad interobservador. Los peligros, costos y muchas fuentes de error en la interpretación de la biopsia hacen de este método de evaluación de la fibrosis un estándar de referencia deficiente. ^10-13 Además, el muestreo repetido del hígado se considera inaceptable para fines de investigación y, por lo tanto, no se puede utilizar para determinar la historia natural de la enfermedad o el efecto de terapias dirigidas al proceso fibrótico en sí o la causa subyacente de la EPC (como el tratamiento antiviral ). Estos numerosos problemas con la obtención e interpretación de biopsias hepáticas han impulsado la búsqueda de métodos alternativos para evaluar la gravedad de la fibrosis hepática. Los marcadores séricos son candidatos extremadamente atractivos, ya que pueden estandarizarse y automatizarse.

¿Cuáles son esos marcadores?

Los marcadores séricos se pueden dividir en marcadores directos e indirectos de fibrosis. Los marcadores directos son fragmentos de los componentes de la matriz hepática producidos por las HSC durante el proceso fibrótico y las moléculas involucradas en la regulación de la progresión y regresión de la fibrosis. Estos incluyen ácido hialurónico (HA), colágenos IV y VI, fragmento amino terminal de procolágeno III (P3NP) y MMP y TIMP-1. Los productores indirectos de fibrosis incluyen moléculas liberadas a la sangre debido a la inflamación del hígado (como las aminotransferasas, ALT y AST), moléculas sintetizadas, reguladas o excretadas por el hígado (como factores de coagulación, colesterol y bilirrubina) y procesos que se alteran como la función hepática se ve afectada, como la resistencia a la insulina.

Descubrimiento

El proyecto europeo de fibrosis hepática original reclutó a más de 1.000 pacientes que se sometieron a una investigación con una biopsia hepática en 13 centros de Europa. Los sujetos tenían una amplia gama de EPC que reflejaban la práctica clínica. Más del 40% tenía CHC o CHB. A todos los pacientes se les tomó una muestra de suero en ayunas en el momento de la biopsia. Esto se envió a un laboratorio central para el análisis de un panel de analitos candidatos que representan marcadores directos de fibrosis, así como varios marcadores indirectos. La prueba ELISA tipo sándwich individual para cada uno de los marcadores directos se desarrolló cuidadosamente con un alto estándar de precisión, reproducibilidad y repetibilidad. Utilizando regresión logística y análisis multivariante, los marcadores que reflejaban con mayor precisión la etapa de fibrosis hepática asignada por un patólogo central se identificaron en una cohorte de "capacitación" de 521 pacientes y luego se confirmaron en una cohorte de "validación" de 400. Esto reveló que el La combinación de HA, P3NP y TIMP-1 combinados en un algoritmo, originalmente incorporando Age, podría usarse para determinar la severidad de la fibrosis hepática con buena precisión.¹⁴ Posteriormente, el equipo estableció que la Age podría omitirse del algoritmo para generar la Prueba de fibrosis hepática mejorada o prueba ELF.

Validación externa 

Posteriormente al estudio original, investigadores de todo el mundo han realizado estudios de validación en poblaciones independientes para evaluar aún más el rendimiento de los marcadores. Los estudios en CHC, NAFLD y PBC han confirmado que los marcadores reflejan con precisión la gravedad de la fibrosis según la estadificación de la biopsia hepática^15-19. En estos estudios, el área bajo la curva característica del operador del receptor (AUROC) oscila alrededor de 0,8. Este nivel de rendimiento se considera un umbral de aceptación en la práctica clínica.

Seguimiento longitudinal 

Sin embargo, los investigadores se han visto limitados en su capacidad para evaluar el desempeño de los marcadores por los errores inherentes a la estadificación de la biopsia. En un intento por superar este "techo de cristal", el equipo de ELF ha comenzado a investigar la capacidad de los marcadores séricos para predecir los resultados clínicos a largo plazo de la EPC, incluido el desarrollo de hipertensión portal, la descompensación de la EPC, el desarrollo de cáncer hepatocelular, trasplante de hígado y muerte por enfermedad hepática, así como mortalidad por todas las causas. Aunque todavía no está completo, el análisis intermedio del seguimiento de 7 años de más de 500 pacientes ha demostrado que los marcadores ELF son al menos tan buenos, si no mejores, que la histología hepática para predecir el resultado clínico. Se ha realizado un trabajo similar en una cohorte de pacientes con CBP.²⁰

Ventajas sobre marcadores individuales

Las revisiones sistemáticas de la literatura han demostrado sistemáticamente que los marcadores únicos de fibrosis pueden detectar la cirrosis con cierto grado de precisión. Sin embargo, las pruebas de un solo marcador son menos precisas que los paneles de marcadores para detectar grados menores de fibrosis.^21,22 Si bien la detección de cirrosis es importante, el juicio clínico a menudo puede identificar a los pacientes que probablemente tengan EPC en etapa terminal. Es de mayor importancia poder detectar pacientes con fibrosis leve o moderada, que suele ser asintomática, para poder intervenir con modificación del estilo de vida o tratamiento antes de que el hígado se dañe irremediablemente. Es en el cribado y el tratamiento de los pacientes con EPC donde los marcadores ELF tienen un gran potencial.

Ventajas en comparación con los marcadores indirectos

El cuidadoso y extenso programa de validación empleado por el equipo de desarrollo de ELF ha tardado años en materializarse. Varios algoritmos derivados que emplean marcadores indirectos que están disponibles en los laboratorios de química clínica general como analitos de rutina. Si bien el rendimiento de muchos de estos algoritmos, como Fibrotest / Fibrosure, APRI, Forns Index y Hepascore es bueno, la mayoría no son confiables en pacientes sometidos a tratamiento para hepatitis viral (donde las aminotransferasas se alteran debido a la terapia) o cuando los niveles de bilirrubina pueden ser elevado debido a hemólisis (como cuando se administra ribavirina) o colestasis.^23-29

Uso en la práctica clínica e impacto en el manejo del paciente 

El año que viene verá la introducción de la prueba ELF en la práctica clínica y se empezará a apreciar su impacto en el manejo de los pacientes. Los médicos de atención primaria están inundados de pacientes con obesidad y consumo peligroso de alcohol, todos los cuales podrían estar en riesgo de EPC. La capacidad de utilizar un simple análisis de sangre para identificar con precisión a las personas con una enfermedad hepática significativa ayudará en gran medida a la clasificación y la orientación adecuada de las intervenciones, incluida la pérdida de peso, el ejercicio y las intervenciones con medicamentos. En atención secundaria, la prueba ELF será de gran utilidad en la evaluación temprana de pacientes con una amplia gama de EPC. No reemplazará la biopsia de hígado en la evaluación detallada de la inflamación del hígado, daño arquitectónico de la patología. Sin embargo, puede usarse para priorizar a los pacientes para la investigación, para determinar la gravedad de la fibrosis en pacientes que no desean o no pueden someterse a una biopsia y para complementar la biopsia dadas las inexactitudes que rodean la estadificación histológica derivadas de errores de muestreo y errores del observador. Una vez que se ha realizado un diagnóstico de EPC, la mayoría de los pacientes se someterán a algún tipo de tratamiento y seguimiento a largo plazo. No se aceptan más biopsias repetidas en la gran mayoría de los pacientes, pero un mayor conocimiento de la gravedad de la fibrosis, su progresión o regresión sería muy valioso tanto para el paciente como para el médico. La prueba ELF hará que esta información sea accesible a través de un simple análisis de sangre que podría repetirse a intervalos frecuentes.

Futuros desarrollos 

Si bien la introducción de la prueba ELF representa un avance importante en el arsenal de diagnóstico disponible para la detección clínica y el tratamiento de la EPC, aún quedan desafíos por resolver. Los marcadores ELF se han desarrollado para una variedad de EPC. En enfermedades específicas, otras combinaciones de marcadores pueden funcionar mejor. Hasta ahora, el desarrollo de algoritmos como ELF se ha basado en la prueba de marcadores candidatos. Los nuevos enfoques de descubrimiento, como la metabolómica, la proteómica y la transcriptómica, que no hacen suposiciones sobre la relevancia de moléculas específicas para los procesos de enfermedades, pueden descubrir nuevos marcadores que complementan o mejoran los paneles existentes. La obtención de imágenes del hígado utilizando una variedad de modalidades, que incluyen ultrasonido, elastografía y resonancia magnética, ha avanzado en paralelo con las pruebas de marcadores mínimamente invasivas.^30,31 

La integración de estas modalidades complementarias debería aumentar aún más el poder de diagnóstico disponible para los médicos. Determinar las combinaciones óptimas y la idoneidad para CLD específicas será un desafío. El descubrimiento de los marcadores ELF representa el comienzo de una nueva era de detección temprana de la enfermedad hepática tratable y el seguimiento eficaz de la EPC para evaluar el impacto de las intervenciones y el curso de la enfermedad. 

Desventajas de la biopsia hepática 

• La mortalidad y la morbilidad 

• Error de muestreo 

• Variable categórica ordinal para evaluar el proceso biológico continuo 

• Costoso y lento: requiere visita al hospital y experto 

• Variabilidad interobservador: puntuaciones kappa de 0,4 a 0,6 

• Tasa de error: hasta 25-35% de ≥1 etapa 

• Los patólogos menos experimentados se desempeñan peor que los "expertos" 

• No se puede realizar una biopsia repetida a intervalos cortos para evaluar la enfermedad hepática o los efectos de la terapéutica debido a los peligros