Dynamic contrast-enhanced MRI, diffusion kurtosis imaging, and intravoxel incoherent motion diffusion weighted imagingMRI functional parameters in the assessment of pancreatic cancer  ダイナミック造影MRI、拡散尖度イメージングとボクセル内インコヒーレント運動による拡散強調イメージング：膵癌の評価におけるMRI機能的パラメータ

Vincenza Granata¹; Roberta Fusco¹; Mario Sansone²; Roberto Grassi³; Francesca Maio¹; Raffaele Palaia⁴; Fabiana Tatangelo⁵; Gerardo Botti⁵; Robert Grimm⁷; Steven Curley⁶; Francesco Izzo⁴; Antonella Petrillo¹
_{1 Radiology Unit, Istituto Nazionale Tumori IRCCS “Fondazione G. Pascale”, Naples, Italy
2 Department of Information Technology and Electrical Engineering （DIETI）, Naples, Italy
3 Radiology Unit, Second University of Naples, Italy
4 Hepathobiliar Surgical Oncology Unit, Istituto Nazionale Tumori IRCCS “Fondazione G. Pascale”, Naples, Italy
5 Diagnostic Pathology Unit, Istituto Nazionale Tumori IRCCS “Fondazione G. Pascale”, Naples, Italy
6 Department of Surgery, Baylor College of Medicine, Houston, TX, USA
7 Siemens Healthineers, Erlangen, Germany}

目的
ダイナミック造影MRI（Dynamic Contrast Enhanced : DCE-MRI）から得た灌流パラメータ、拡散尖度イメージング（Diffusion Kurtosis Imaging；DKI）、ボクセル内インコヒーレント運動(IntraVoxel Incoherent Motion；IVIM）モデルに基づく拡散強調イメージング（DWI）から得たパラメータの、膵腫瘍と正常膵実質の鑑別における診断能力を評価すること。
方法
病理組織学的検査で膵腫瘍と診断された患者24例（年齢中央値71歳）および膵病変のない24例（年齢中央値56歳）を解析した。ボクセル毎にDCE-MRI、IVIM、DKIの各パラメータを算出した。ノンパラメトリックな検定法および受信者動作特性（ROC）曲線を用いて正診率を評価した。
結果
Kruskal-Wallis検定に基づき、DKIの平均拡散率（meandiffusivity；MD）、IVIMの全体に占める灌流の割合（perfusion fraction；fp）、IVIMの拡散係数（diffusion coefficient；Dt）の中央値に統計学的に有意な群間差が認められた。正常膵実質と膵腫瘍の鑑別におけるMDの正診率は78％であった。
結論
IVIMおよびDKIから得たパラメータとDCE-MRIの半定量的パラメータの一部は、正常膵実質と膵腫瘍の鑑別に有用な可能性がある。

膵腺管癌（PDAC）は米国において膵癌全体の90％を占め、癌関連死の第4位の死因になっている。大部分の癌で生存率が着実に向上しているのに対して、膵癌の分野は進歩が遅く、現在の5年相対生存率は8％にすぎない。過半数が遠隔転移病期で診断されることが生存率の低さの一因で、この病期における5年生存率は3％である〔1〕。
多列検出器CT（MDCT）やMRIなどの画像技術の著しい進歩にもかかわらず、充実性膵病変を正しく診断することは依然として難しい。これは良性病変と画像上の特徴が一部共通していることと関係がある〔2〕。しかし、膵病変は腫瘍のタイプやグレードによって治療方針および予後が大きく異なるので、正しい検出および性状評価が必須である〔3〕。正しい腫瘍病期分類には信頼できる正確な画像が不可欠である。実際に、膵腺管癌は早期にリンパ管に浸潤し、膵周囲組織の潜行性の浸潤として限局性の浸潤性病変が発生する可能性がある。この限局性の浸潤によって腫瘍の真の範囲と病期が過小評価される可能性があり、術前に確認されなければ外科的切除の中断の原因にもなりうる〔4〕。患者にとって頼みの綱は膵腺管癌の早期検出である。したがって、腫瘍の視認性が高い非侵襲的な画像法は臨床転帰を改善する上で極めて重要であろう〔5, 6〕。悪性と良性の膵病変を鑑別するための臓器特異的な血管分布の解析方法は未解決の問題として残されている。ダイナミック造影MRI（DCE-MRI）を用いた造影パターンおよび灌流パラメータの定量解析は、膵病変を客観的に評価することができ有用であることが示されている〔7, 8〕。近年、膵病変の評価において、これまでにない体幹部MRIの使用法が見られ、拡散強調イメージング（DWI）が悪性腫瘍の検出ツールとして大いに注目を集めている〔9-12〕。良性の炎症性病変や嚢胞性病変に比べて悪性の充実性腫瘍では拡散が制限されることから、DWIは限局性膵病変に関する追加情報をもたらしうる。これは見かけの拡散係数（ADC）の低下によって示すことができる〔13-16〕。しかし、拡散強調信号およびADC値は分子の拡散だけでなく微小循環または血液灌流の影響を受ける可能性もあり、そのためADC値に灌流の影響が混入する可能性がある。これは膵病変の性状評価におけるADCの信頼性を低下させる〔17,18〕。微小循環または灌流の影響は、十分なb値サンプリング数とボクセル内インコヒーレント運動（IVIM）モデルによる二重指数関数（biexponential）のカーブフィット分析を用いることで、真の組織の拡散と識別することができる〔17-21〕。
膵臓のIVIMに関するこれまでの研究で、PDACにおけるADC低下は灌流の割合（perfusion fraction : fp）の違いが原因になっている可能性があり、PDACではfpが低下し〔20〕、腫瘤形成型膵炎とPDACの鑑別においてfpはADCより優れたDWI由来パラメータであることが示されている〔21〕。しかし現在までのところ、悪性膵腫瘍と良性病変の鑑別におけるIVIMの有用性を検討した研究は少ない。また、従来のDWIモデルは、1ボクセル内の水の拡散は単一成分であり、水分子が自由に拡散するガウス分布型の挙動を示すという仮定に基づいている〔18, 19〕。しかし、複数の微小構造が存在（すなわち、1つのボクセル内に細胞小器官と細胞膜という2種類の組織タイプまたは成分が存在）するため、生体組織内の水分子のランダムな熱運動すなわち拡散は非ガウス型の挙動を呈する〔22〕。2005年に、Jensenらが拡散尖度イメージング（DKI）と呼ばれる非ガウス型の拡散モデルを提案した〔22〕。このモデルには、組織における拡散がガウス型モデルからどれだけ逸脱しているかを示す尖度係数（K）と、非ガウス型バイアス補正を行った拡散係数（D）が含まれる。DKIは腫瘍の検出および病期分類における成績が従来のADCに比べて優れていた〔23-29〕。
本研究の目的は、DCE-MRIから得た灌流パラメータ、DKIおよびIVIMから得たDWIパラメータの膵腫瘍と正常膵実質の鑑別における診断能力を評価することである。

研究対象集団
当施設Istituto Nazionale Tumori（国立腫瘍研究所）の施設内倫理委員会がこの後ろ向き研究を承認し、各患者から必要なインフォームドコンセントを得た。まず当施設の外科データベースを2011年1月から2017年10月まで検索し、膵癌の外科的切除を受けた患者42例を選択した。組み入れ基準は次の通り。

A．病理学的検査で膵癌と確認された患者
B．DCE-MRIおよびDWIの両方を受けた患者
C．画像診断から病理学的診断までの間隔が1カ月未満の患者
D．画像所見と病理所見の照合のため、診断に耐える画質の切除標本写真を得ていること。除外基準は次の通り
　1．画像診断と病理学的確定診断が一致しない
　2．画質不良のため病理所見と画像所見の対比に制限がある
　3．DCE-MRIおよびDWIが得られない

これらの基準に基づき、患者24例（男性14例、女性10例、年齢中央値71歳、年齢範囲53～85歳）を本研究に組み入れた。また、範囲バイアス低減のためにDCE-MRIおよびDWI上腹部検査を受けた膵病変のない対照群を研究期間中の当施設外科データベースで検索し、これらの基準に合致した24例（男性13例、女性11例、年齢中央値56歳、年齢範囲33～78歳）を登録した。

MRプロトコル
MRプロトコルはDCE-MRIおよびDWIシーケンスを含む形態学的撮像および機能的撮像で構成した。撮像はフェーズドアレイボディコイルを搭載した1.5TスキャナMAGNETOM Symphony（Siemens Healthcare、ドイツ・エアランゲン）で行った。患者はヘッドファーストの仰臥位とした。形態学的な造影前アキシャルT2強調（T2w）の2D half-Fourier acquisition single-shot turbo spin-echo（HASTE）撮像を脂肪抑制あり・なしで行い、撮像パラメータはTR/TE＝1500/90ms、スライス厚＝5mm、スライス間ギャップ＝0mm、フリップ角＝180°、マトリクス＝320×320、撮像領域（FOV）＝380×380mm²とした。
形態学的な造影前アキシャルT1強調（T1w）のFast Low AngleSHot（FLASH）2D in-phase画像およびout-of-phase画像をTR/TE＝160/4.87ms、スライス厚＝5mm、スライス間ギャップ＝0mm、フリップ角＝70°、マトリクス＝192×256、FOV＝285×380mm²で撮像した。形態学的な造影前アキシャルT1w脂肪抑制FLASH 2D outof-phase画像をTR/TE＝178/2.3ms、スライス厚＝3mm、スライス間ギャップ＝0mm、フリップ角＝80°、マトリクス＝416×512、FOV＝325×400mm²で撮像した。
形態学的な造影後アキシャルおよびコロナル脂肪抑制T1wのVolumetric Interpolated Breath-hold Examination（VIBE）画像をTR/TE＝4.89/2.38ms、スライス厚＝3mm、スライス間ギャップ＝0mm、フリップ角＝10°、マトリクス＝320×260、FOV＝325×400mm²で撮像した。自由呼吸下シングルショット・エコープラナーDWIシーケンスを用いたアキシャル撮像を行い、撮像パラメータはTR/TE＝7500/91ms、スライス厚＝3mm、フリップ角＝90°、マトリクス＝192×192、FOV＝40×340mm²、3方向の拡散傾斜磁場でb値は0、50、100、150、400、800s/mm²とした。
DCE-MRIに関しては、造影前に1シーケンス、常磁性物質ガドリニウムをベースとする陽性造影剤（Gadobutrol Gd-DTPA、Bayer Pharma AG、ドイツ・ベルリン）2mL/kgの静脈内注入後に120シーケンス（遅延なし）の撮像を行った。造影剤の注入はSpectris Solaris® EP MRポンプ（MEDRAD Inc.、米・ペンシルベニア州インディアノーラ）を用いて注入速度を2mL/sとし、注入後に生理食塩液10mLによるフラッシュを同速度で行った。時間分解能を高めるため、Time-resolved angiography WIth Stochastic Trajectories（TWIST）を用いてDCE-MRI T1w 3Dアキシャル画像を撮像した。撮像パラメータはTR/TE＝3.01/1.09ms、フリップ角＝25°、マトリクス＝256×256、スライス厚＝2mm、ギャップ＝0、FOV＝300×300mm²、時間分解能＝3秒、pA＝0.20、pB＝0.20とした。

MR画像解析
関心領域（ROI）は放射線科専門医2名の合意をもって手動で描画し、歪みアーチファクトを囲まないようにした。20年以上の臨床経験を有する放射線科医1名および8年の体幹部MRI読影経験を有する放射線科医1名が、造影後画像から造影前画像を減算することで仮想的に脂肪抑制を行ったDCE画像およびb値が最も高いDWI 画像にROIを描画した。膵癌患者については、腫瘍体積を得るために腫瘍の輪郭をスライス毎に描画した。膵癌ではない患者については、膵実質（頭部、頸部、体部、尾部）に4個のROIを描画して膵実質組織の中央値を得た。DCE-MRIおよびDWIのデータから得る因子に関しては、ピクセル毎の計算でROIの中央値を算出した。

DCE-MRIから得る因子
文献〔30〕で報告済みの方法を用い、ボクセル毎に次の8個のTime Intensity Curve（ TIC）形状記述子を算出した：最大信号差（Maximum Signal Difference；MSD）、ピーク到達時間（Time To Peak；TTP）、流入の傾き（Wash In Slope；WIS）、流出の傾き（Wash Out Slope；WOS）、TICの信号軸とWISの交点（Wash In Intercept；WII）、同WOSの交点（Wash Out　Intercept；WOI）、WOS/WIS比、WOI/WII比。
DCE-MRIパラメータはMATLAB R2007a（The Math Works　Inc.、米・マサチューセッツ州ネーティック）で開発されたプロトタイプのソフトウェアを用いて算出した¹。

^{1 本稿に示した情報はサードパーティー製品に関するものであり当該製造会社がその法的責任を負う。詳細は当該製造会社に問い合わせのこと。}

DWIから得る因子
ボクセル毎に、DWIデータから単一指数関数（mono exponential）モデル、DKIモデル、IVIMモデルを用いて6個の因子を算出した〔17, 18, 31-39〕。DWI信号減衰の解析に最もよく用いられるのはmono exponentialモデルである〔17, 18〕。
ここで、Sbは拡散強調bでのMRI信号強度、S0は非拡散強調の信号強度、ADCは見かけの拡散係数である。血管の占める割合が大きいボクセルでは、MRIデータ減衰がmonoexponentialモデルから逸脱する可能性があり、特にIVIM効果により低b値では急速な減衰を示す〔17, 18, 33〕。このため、monoexponentialモデルに加えてbiexponentialモデルを用い、IVIM関連パラメータの擬似拡散率（DpまたはD^＊）、灌流の割合（fp）、組織拡散率（Dt）を算出した。
さらに、最終フィッティング画像を得るためにDKIを解析に組み入れた〔拡散係数の平均値（MD）および拡散尖度の平均値（MK）〕。以前の研究〔22〕と同様に2変数の線形最小二乗アルゴリズムを当てはめることにより、拡散尖度信号の減衰式（Equation 3）を用いてボクセル毎フィッティングによりMulti-b DWI画像を得た。
ここで、Dは補正後の拡散係数、Kは過剰拡散尖度係数（excess diffusion kurtosis coefficient）である。Kは分子運動が完全なガウス分布から逸脱している程度を表す。Kが0のとき、Equation 3は通常のmonoexponentialな式（Equation 1）になる。
DとADCの違いは、Dは非ガウス状態で用いるためにADCを補正したものである。従来のDWIパラメータ（ADC）、IVIMパラメータ（fp、Dt、Dp）、DKIパラメータ（MK、MD）は、測定した全てのb値によるmulti-b DWIデータからプロトタイプの後処理ソフトウェアBody Diffusion Toolbox²（Siemens Healthcare、ドイツ・エアランゲン）を用いて算出した。

統計学的解析
連続変数は中央値±標準偏差（SD）で表した。3群に分類したパラメータは全てノンパラメトリックなKruskal-Wallis 検定を用いて比較した。また、膵腫瘍と膵実質組織との鑑別能力を評価する目的で、受信者動作特性（ROC）曲線を用いて各パラメータ値を算出した。至適カットオフ値（maximal Youden index＝感度＋特異度－1に基づき算出）、感度、特異度、陽性的中率（PPV）、陰性的中率（NPV）、正診率を算出した。P＜0.05を統計学的に有意とみなした。統計学的解析はMATLAB R2007a（The MathWorks Inc.、米・マサチューセッツ州ネーティック）のStatistics Toolboxを用いて行った¹。
_{1 本稿に示した情報はサードパーティー製品に関するものであり当該製造会社がその法的責任を負う。詳細は当該製造会社に問い合わせのこと。}
^{2 本製品は開発中の段階でまだ市販されていない（WIP）。今後の販売は未定。}

結論
膵癌の正確な診断は病期分類を円滑に行う上で不可欠であり、ひいては適正な治療管理を可能にする。IVIMおよびDKIから得たパラメータとDCE-MRIの半定量的パラメータの一部は、正常膵実質と膵腫瘍の鑑別に有用な可能性がある。正常膵実質組織と膵腫瘍を最もよく鑑別できるパラメータはMSD、WOI_WII、DKIのMD、fpである。